Лекарство надежды

Кто во что горазд

Пару недель назад специалис­ты одного из российских центров эпидемиологии сообщили, что привили себя собственной же вакциной от коронавируса. Событие не осталось незамеченным, правда, реакцию вызвало неоднозначную.

На самом деле случаи, когда изобретатели испытывают на себе новые медицинские препараты, в научном мире далеко не редкость, скорее традиция. Другое дело, что сыворотка россиян пока не получила признания и по-прежнему находится на стадии разработки. Оттого поспешность энтузиастов многим показалась не столько профессиональной жертвенностью, сколько пиар-ходом.

Желание ускорить появление средства, способного спасти тысячи жизней, а еще миллионы – вернуть в обычный ритм вместо «карантинного», вполне понятно. Работа над вакциной началась еще в январе, и теперь все спешат. Около 80 компаний и научных учреждений в Китае, США, России, Японии, Англии, Канаде, Израиле и других странах готовят свои вакцинные препараты и, как правило, в нескольких вариантах.

От Казахстана ВОЗ зарегистрировала 4 кандидатные вакцины двух научных центров. Казах­станские специалисты перешли на стадию доклинической отработки протовакцины. В ряде стран заявляют о первых успехах испытаний на людях.

И все же опытные и благоразумные эксперты уверяют: вакцинная сыворотка, готовая к применению, то есть залитая в шприц, запечатанная в фабричную упаковку с названием и установленной ценой, появится не раньше начала следующего года. И то лишь при идеальных условиях.

Ни микроскопа, ни пробирки

Год для создания вакцины – в принципе рекордно мало. Производство эффективного, а главное, безопасного препарата может длиться от двух до десятков лет. И нередко собственно само изобретение, то есть получение некой формулы вакцинного материала, занимает меньше всего времени.

Схема создания и тестирования средств для прививок четко отрегулирована и описана специальными протоколами. На начальном ее этапе создается дизайн проекта. Ученым нужно выбрать метод разработки, исследовав детали строения возбудителя буквально до атомных структур. Будущий вакцинный штамм разработчики моделируют на основе известных методик либо собственных концептов.

Кстати, вирус в натуральном виде современным исследователям совершенно не нужен, для конструирования модели его генетического кода достаточно компьютерных технологий. Нау­ка в этом смысле давно ушла от пробирок.

Зато универсальными по-прежнему считаются два классичес­ких подхода к иммунотерапии: вакцина может быть живой, то есть состоящей из ослабленных, но жизнеспособных патогенов, либо инактивированной – убитой. Самые занимательные поиски в вирусологии последнего времени ведут создатели субъединичных генно-инженерных и векторных вакцин – тех, что включают в себя фрагменты вируса, его продукты и, главное, генные модификации и комбинации РНК.

В любом случае, какие бы методики ни выбирали авторы, принцип и результат действия их вакцин будет одинаковым: в привитом организме должна выработаться иммунологичес­кая память, которая позволит включать защитные силы при повторном столкновении с SARS-СоV-2.

Корзина под вакцину

Синтезировать препарат на основе разработанного вакцинного штамма – дело промежуточное и немудреное. Все интересное начинается потом, на этапе тестирования. Это самая длительная, сложная и часто непредсказуемая стадия процесса. Глобально она поделена на доклинические исследования и клинические испытания.

Доклиническая фаза начинается с работ на клеточных культурах, далее переходит на животные модели: лабораторных мышей, морских свинок, овец, приматов. Как раз на этой фазе должна быть снята основная часть сомнений по поводу безвредности вакцины, ее токсичности, мутагенности, канцерогенности, аллергенности и других возможных побочных реакций.

Понятное дело, результат по большинству из этих показателей не получить на следующий день после прививки. Антитела к коронавирусу, например, вырабатываются у инфицированных начиная с 10-го и заканчивая 24-м днем после проявления первых симптомов заражения. Кроме того, нужно оценить протективный эффект и напряженность иммунитета, то есть то, насколько долгосрочной и сильной получается в итоге клеточная защита. Еще дольше приходится наблюдать за возможными проявлениями побочных действий.

Как раз на этом отрезке исследований, по словам доктора биологических наук, профессора Андрея Богоявленского, в корзину уходит большая часть разработок.

– Затрудняюсь сказать, как с этим дело обстоит у нас, но мои американские коллеги признавались, что из 20 разработанных ими вакцин до клинических испытаний доходит только одна, – говорит Андрей Павлинович.

Постулаты природы

Клинические испытания поделены еще на три фазы. Каждая следующая – это увеличение экспериментальной группы и решение новых исследовательских задач. Главные из них: эффективность и безопасность применения вакцины для человека, оптимальная ее концентрация и качество иммунной реакции.

Не будем забывать, что вакцина, как и любой медицинский препарат, проходит регистрацию с отдельным процедурным процессом. И только после этого наконец попадает на конвейер.

Так что разработка прививочного материала «под ключ» – процесс, требующий огромных ресурсов: временных, человеческих, финансовых. И даже пандемия, которая заставляет действовать в пожарном режиме, не может и не должна нарушить эти регламенты и порядок хода вещей.

Самые драматичные провалы в истории вакцинации были связаны именно с противовирус­ной иммунотерапией. Первая попытка иммунизации от полиомиелита отбросила создание эффективной вакцины на 20 лет только потому, что массовая прививочная кампания началась, минуя испытания на контрольной группе.

Громкие скандалы сопровож­дали вакцинацию против малярии и менингита в странах Африки, вируса папилломы человека в индийских провинциях. И все из-за нарушения порядка подготовки и применения экспериментальных препаратов.

Ничего из вышеназванного само по себе не умаляет гениального изобретения вакцинации. Никакое другое средство не остановило бы сотни инфекций, готовых истребить человечество: одни из них исчезли навсегда, другими удается управлять благодаря искусственной иммунизации.

И очень может быть, именно вакцина станет первым барьером на пути новой разновидности коронавируса. Но, как говорится, не факт…

Штормовой прогноз

Оптимизм сторонников скорого появления вакцины держится на том, что весь производственный процесс можно без ущерба сжать. Это тоже объективность.

Во-первых, практически все разработки нового препарата ведутся на уже исследованных платформах – по их схемам производились похожие вакцины, так что ничего уникального изобретать не нужно. Во-вторых, вполне допустимо сократить период клинических испытаний, объединив последние фазы, если препарат оправдает себя на первой группе добровольцев. И само собой, можно упростить формальности с его регистрацией.

У скептиков свои аргументы, и тоже вполне убедительные.

– Все-таки мы имеем дело с необычным вирусом, – утверждает заведующий лабораторией противовирусной защиты Института микробиологии и вирусологии КН МОН РК Андрей Богоявленский. – И прежде чем браться за вакцину, следует понять, что он делает с иммунной системой человека. Вирус настолько сильно стимулирует образование клеточного фактора иммунного ответа, что организм начинает практически убивать сам себя.

Андрей Павлинович намекает на так называемый цитокиновый шторм, о котором теперь знают едва ли не школьники. Но все-таки слегка углубимся в занимательную медицину.

Мелкие протеины-цитокины выполняют роль сигнальщиков: им положено находить все ненужное и опасное в органах и тканях и, прикрепляясь к чужеродным частицам, привлекать к ним силы иммунной защиты.

Странности начинаются при встрече цитокинов с новым коронавирусом. Сначала количество сигнальщиков неконтролируе­мо увеличивается, при этом они продолжают распространять информацию о бедствии, на что многократно возрастает иммунный ответ. В итоге антитела атакуют не только инфекционного агента, но и здоровые клетки организма.

В легких цитокиновый шторм приводит к острому воспалению с повреждением сосудов. Следом на фоне нехватки кислорода из строя выходят другие органы, развивается стремительная и часто необратимая полиорганная недостаточность.

Мелкий, хитрый, коварный

Туманными называет перс­пективы создания эффективной вакцины против COVID-19 и коллега профессора Богоявленского – заведующий лабораторией экологии вирусов НПЦ микробиологии и вирусологии доктор биологических наук Айдын Кыдырманов.

– Вирус довольно быстро мутирует, и это может сделать вакцину неэффективной еще до начала ее применения, – говорит Айдын Исагалиевич. – Пока нет ясности, возможно ли вообще формирование иммунитета при вакцинации и насколько достигнутый иммунный ответ будет способствовать борьбе с вирусом, а, к примеру, не утяжелять течение болезни. Вакцину против вируса иммунодефицита человека – всем известного ВИЧ– не удается соз­дать более 30 лет, а он во многом схож с коронавирусом.

Проблемой для иммунотерапии, как утверждает доктор наук, может стать еще одна особенность иммуногенности коронавирусов – так называемое антителозависимое усиление.

– Как и некоторые другие РНК-вирусы, коронавирусы при воспроизводстве допускают много ошибок, из-за чего состав белков на поверхности их оболочки существенно меняется, – продолжает ученый. – На практике может случиться так, что организм человека, перенесшего коронавирусную инфекцию бессимп­томно, неправильно опознает вакцинную копию белков того же коронавируса и среагирует резким усилением иммунного ответа с последующими воспалительными процессами. При этом концентрация антител после ввода вакцины, возможно, не успеет достигнуть безопас­ного порога, необходимого для нейтрализации вируса. В таком случае наличие у человека иммунитета к первому типу коронавируса упростит коронавирусу второго типа проникновение в клетки организма.

И пока с вакциной столько неопределенности, наши ученые предлагают больше сконцентрироваться на разработке специфической терапии против ковидной инфекции.

От очарования до разочарования

Заголовки в СМИ типа «Лекарство против коронавируса найдено» давно потеряли блеск сенсации – за полгода их было слишком много. Зато лекарства, напрямую воздействующего на вирус, все еще нет. Точнее, оно появилось и даже опробуется, но не хватает окончательных и убедительных выводов о его достоинствах.

В России на следующей неделе начинают применять терапевтическое лечение новым специфическим средством от COVID-19. Оно произведено на основе формулы японского препарата от гриппа. Это пока единственный из ранее изобретенных медикаментов, который показывал свою эффективность в отношении вируса. Но тоже не без ограничений.

Есть сведения, например, что лекарство особенно хорошо работает на ранних и легких стадиях заболевания. И как раз в этом вся проблема – выловить вирус именно в начальный или латентный период его развития особенно сложно. Пока антивирус­ные таб­летки хоть и поставлены на производство, в широком доступе не появятся – российские врачи намерены применять их только в стационарах, чтобы продолжить наблюдения.

Таким образом, только три страны заявляют об обладании мощными препаратами нап­равленного действия против коронавируса: Япония, Россия и США. Купить сам препарат, как и производное сырье для него, не позволяет пока ни одна из них.

Свои фармакологические исследования продолжают в нескольких европейских и азиатских странах. И пока лечение инфицированных остается преимущественно симптоматичес­ким: жар снимают жаропонижаю­щим, микробное воспаление – антибиотиками, сопутствующие заболевания – специфичес­кими препаратами. Плюс назначают противовирусные пилюли разной направленности, иммуностимуляторы и даже гормоны с плазмой крови.

Поиски на ощупь

Самым неприятным в поведении SARS-CoV-2 оказалась его непредсказуемость. Он делает странные вещи, опровергая одну медицинскую гипотезу за другой. Поэтому клиницисты чаще идут не по пути классики лечения, а на поводу странностей вируса. Это заставляет подбирать терапию чуть ли не персонально для каждого больного и, увы, нередко ошибаться.

Одним из первых из протокола ВОЗ исключили противогриппозный ибупрофен, который, как выяснилось, часто усугублял течение легочных заболеваний в комплексе с COVID-19.

Небесспорной оказалась методика использования крови перенесших ковидную инфекцию. Переливание иммунизированной плазмы помогает облегчить течение болезни в особо сложных случаях, но встает вопрос бе­зопасности. Ведь регламенты карантинизации компонентов крови никто не отменял, а они требуют выдерживать на хранении ту же плазму от 4 до 8 месяцев. Использование крови только что переболевших означает повышение риска передачи от донора к реципиенту не менее опасных инфекций.

И вот новое разочарование. По результатам крупных исследований у противомалярийного гидроксихлорохина – из группы основных препаратов в терапии COVID-19 – усиливаются негативные побочные действия, вплоть до летальности. ВОЗ уже рекомендовала отказаться от его применения.

– Скажу больше, сейчас с осторожностью подходят к использованию аппаратов искусственной вентиляции легких у больных с коронавирусной инфекцией, – продолжает Андрей Богоявленский. – Есть статистика, что только 10% подключенных к ИВЛ в итоге излечиваются. И с этим тоже предстоит разбираться.

Обнаружить и обезоружить

В отличие от разработки вакцины, которая получила господдержку, поиск лекарств против ковидной инфекции в нашей стране из бюджета целенап­равленно не финансируется. Несколько проектов по поиску этиотропной терапии, то есть воздействующей напрямую на патоген, выиграли гранты частного научного фонда. Изыскания самостоятельно ведут еще несколько профессиональных лабораторий.

Хотя Андрей Богоявленский считает, что именно в разработке лекарства-кандидата от COVID-19 больше шансов на успех. В руководимой им лаборатории изучили антивирусные свойства более 300 различных соединений растительного происхождения. И Андрей Павлинович убежден, что среди них есть те, которые с высокой вероятностью смогут показать эффективность в специфической антиковидной терапии.

– Честно говоря, здесь не придется что-то особое изобретать, – продолжает профессор. – В нашем распоряжении опыт сравнительного изучения препаратов различного механизма действия. У коронавируса известно не меньше 8 точек приложения, влияние на которые позволяет остановить или задержать его репродукцию. Этого вполне дос­таточно.

Лучшим же лекарством от ковидной инфекции, по словам ученого, будет соединение, компоненты которого смогут воздействовать на вирус в разные периоды его развития: когда он только прикрепляется к клетке, проникает внутрь нее, снимает свои оболочки или включает в работу нуклеиновую кислоту, синтезирует белки и собирает новые частицы.

Для получения формулы препарата такой эффективности будет достаточно 3–5 месяцев. Все самое сложное, как и в случае с вакциной, остается на экс­периментальный этап. Нужны время, деньги, люди... Тем не менее долгожданную таблетку от навязчивого патогена, заверяет Андрей Павлинович, наши специалисты могут подготовить к производству примерно за год.

Вирус научит

Хоть что-то понимать о вирусах люди стали совсем недавно – в последние десятилетия. До этого множество заболеваний казались необъяснимыми. Теперь мы все ближе знакомимся с вирусами и, по крайней мере, знаем, что они есть и что они постоянно рядом.

О предшественнике сегодняшнего коронавируса, принесшего в 2002–2003 годах эпидемию атипичной пневмонии в страны Юго-Восточной Азии, сложилось обманчивое представление как о возбудителе, который тихо и незаметно исчез. Это не совсем так.

Прежде чем затеряться, он убил большое число работавших с ним специалистов, в целом дал высокую летальность – около 10% – и не продвинулся дальше Азиатского региона только потому, что его успели быстро и вовремя задержать. Кстати, Андрей Богоявленский говорит: «Судя по пробам 3–4-летней давности, вирус атипичной пневмонии все-таки успел побывать и на нашей территории».

Следующий пришелец – SARS-СоV-2 – распространился во всю ширь земного шара только потому, что стал «хитрее» своего «старшего брата»: он научился долго скрываться и переходить от человека к человеку до проявления первых симптомов. Результат этого «взросления» теперь известен – режим самоограничения планетарного масштаба, несметные потери средств, времени, планов и надежд и неистребимое ощущение, что так теперь будет всегда.

А еще он оставляет много воп­росов. Кто и когда первым получит право на волшебную прививку? Успеют ли разработчики со своими новинками хотя бы к началу следующего сезона заболеваемости? Будут ли полноценными предложенные вакцины и терапевтические препараты и не отпадет ли в них нужда?

Гонка престижа

Едва ли на все сегодняшние «когда» и «почему» получится найти готовые ответы. Но, скорее всего, мировая гонка за вакциной от суперкоронавируса все-таки закончится победой человеческого разума – в том очевидно заинтересованы все ее участники. Ведь кроме здорового желания спасти мир, это еще и политические амбиции, коммерческий интерес и, наконец, проблема обеспечения биологической безопасности государств.

В Казахстане, где ведущее мес­то на фармрынке занимают компании под иностранным контролем, принято решение о строительстве биофармацевтического завода по выпуску иммунобиологических препаратов, подконтрольного государству. На производстве планируется наладить выпуск медицинских вакцин против коронавируса, гриппа, полиомиелита, туберкулеза, бруцеллеза, а также препаратов ветеринарного назначения. Тенденция, однако.

Следом логично ждать перемен в самой вирусологической науке. Пока она по примеру бедной родственницы пристраивается к практическим отраслям – ветеринарии, экологии, чтобы иметь гарантированные заказы и финансируемые проекты. Описание схематичное и грубое, но по сути – справедливое.

Вирусы учат нас разумно жить. А специалисты убеждают, что любые труды по изучению COVID-19, невзирая на их результаты, не будут напрасными.

– Окажутся разработанные препараты непригодными для этой инфекции – они понадобятся для другой, – заключает вирусолог Богоявленский. – Уникальных вирусов вообще нет, большинство из них имеет общий механизм взаимодействия с живым организмом. Поэтому знания, которые мы сейчас получаем, несомненно, будут востребованы.